In ‚G. I. Joe – Die Abrechnung‘ bekommt es das Eliteteam mit dem Superbösewicht Zartan (Arnold ‚Die Mumie‘ Vosloo) zu tun, der gemeinsam mit seinen Anhängern die Führungskräfte der Welt unter seine Kontrolle gebracht hat. Seinen erlangten Einfluss nutzt er dazu aus, dass G. I. Joe-Team außer Gefecht zu setzen, ohne zu ahnen, dass nur das kleinste Überbleibsel der Einheit ausreicht, um ihm das Leben schwer zu machen.
Es sind nur wenige Darsteller aus dem ersten Teil in die Fortsetzung übernommen worden: Aber immerhin Hauptdarsteller Channing Tatum wurde auch für ‚G. I. Joe – Die Abrechnung‘ engagiert. Neben ihm sind auch Ray Park als Snake Eyes und Byung-hun Lee als Storm Shadow wieder mit dabei. Ergänzt wird die Darstellerriege im zweiten Teil von Dwayne Johnson, der sich arg in den Vordergrund drängt. Er hat die Rolle des Roadblock, während Ray Stevenson als Firefly und Adrianne Palicki als Lady Jaye hinzugefügt wurden. Jonathan Pryce ist erneut als Präsident der Vereinigten Staaten zu sehen und Bruce Willis schlüpft in die Rolle von Joe Colton, seines Zeichens der erste G. I Joe.