Das Umbrella Experiment das außer Kontrolle geriet namens T-Virus verwüstet immer noch den Globus und verwandelt die menschliche Zivilisation in fleischfressende Zombies. Alice, der Menschheit letzte Hoffnung und auch infiziert, erwacht im Herzen Umbrellas geheimster Operations-Anlage unter der Erdkruste und enthüllt mehr von ihrer undurchsichtigenVergangenheit, während sie den Komplex erforscht um nach oben zu gelangen und mit Hilfe der Spionin Ada Wong zu entkommen versucht. Auch ihr alter Weggefährte Luther West ist mit einem Trupp Retter auf dem Weg runter in den Half zu ihr. Doch das Entkommen ist schwierig, denn der Bunker-Komplex von Umbrella besteht aus zombieverseuchten Großstadtsimulation wie Tokio, New York und London, die zu durchqueren sind. So müssen Alice und ihre Begleiter sich als durch Städte kämpfen, um ans Tageslicht und der Rettung der Menschheit ein Stück näher zu kommen.