Der Ojos del Salado wurde das erste Mal von den Polen Justyn Wojsznis und Jan Szczepanski am 26. Februar 1937 bestiegen. Er ist zusammen mit den weiteren zweithöchsten Bergen jedes Kontinents ein Teil der Seven Second Summits (Sieben Zweite Gipfel). Alle diese Berge zu erklimmen, zählt als größere Herausforderung unter Bergsteigern als die Besteigung der jeweiligen höchsten Berge jedes Kontinents.
Die Besteigung des Berges wird als „leicht“ bezeichnet. Nur das letzte Stück kann etwas schwerer sein, da einerseits der Grund lose und nicht trittsicher ist und außerdem starke Winde herrschen. Wie auch auf dem Aconcagua wurden in großen Höhen, die von vielen Bergsteigern nicht erreicht werden, Spuren von Opferstätten der Inka gefunden, welche heute aber nicht mehr sichtbar sind.
Der Berg ist auch ein Ort, an dem sich viele Weltrekorde abgespielt haben. Zum Beispiel schaffte es ein Chilene im Jahre 2007 mit einem modifizierten leichten Geländewagen bis auf eine Höhe von 6688 Metern; kein Auto hatte es davor bis in eine solche Höhe geschafft. Ein Deutscher radelte im Oktober diesen Jahres mit dem Fahrrad bis in eine Höhe von 6233 Metern (ohne das Rad zu schieben) und stellt auch damit einen neuen Weltrekord in dieser Kategorie auf.