Über zehn Jahre liegen die wilden Zeiten der legendären Freunde Jim, Stifler und Co. Zurück. Im Sommer 1999 setzten die fünf Jungs aus dem kleinen Nest in East Great Falls, Michigan, alles daran ihre Unschuld zu verlieren, Jahre später planten sie den besten Sommerurlaub aller Zeiten, gefolgt von Jims und Michelles Hochzeit. Jetzt ist es Zeit für ‘American Pie: Das Klassentreffen’, bei dem sich vieles geändert hat: Jim und Michelle haben inzwischen ein Kind, Kevin und Vickys Beziehung ist zerbrochen. Zwischen Oz und Heather kriselt es, während Finch immer noch scharf auf Stiflers Mom ist. Die Freunde sollten mittlerweile erwachsen, gereift und lebenserfahren sein, aber an diesem Wochenende stellen alle fest, dass sich wenig verändert hat – auch nicht ihre Freundschaft, die über Jahre und räumliche Trennung hinweg Bestand gehalten hat.
Für den offiziellen vierten Teil der American Pie-Reihe, die damit die direkt auf DVD erschienenen Fortsetzungen glücklicherweise ignoriert, kehren die ursprünglichen Darsteller in ihre alten Rollen zurück: Jason Biggs als Jim, Alyson Hannigan als Michelle, Seann William Scott als Stifler, Mena Suvari als Heather, Shannon Elizabeth als Nadia, Tara Reid als Vicky, Chris Klein als Oz, Thomas Ian Nicholas als Kevin, Eddie Kaye Thomas als Finch, Eugene Levy als Jims Dad und sogar Nebenfiguren wie Natasha Lyonne als Jessica, Jennifer Coolidge als Stiflers Mutter und John Cho als ein immer noch namenloser Partygast sind wieder mit dabei.