Als Teenager entdeckte Juanes die Metal Musik für sich, seine Lieblingsband war Metallica. Diese neue Vorliebe nahm Einfluss auf seinen Gitarrenstil. Mit 14 Jahren gründete Juanes zusammen mit drei Freunden die Rock/Metal Band Ekhymosis. Sie existierte elf Jahre lang und erfreute sich großer Beliebtheit unter den Rock- und Metal Fans in Kolumbien. Ekhymosis veröffentlichten insgesamt sieben Alben.
1999 beschloss Junaes eine Solo-Karriere einzuschlagen. Er machte sich mit seiner Gitarre und einem Demo-Tape auf nach Los Angeles. Sein Vorhaben war erfolgreich, denn bereits sein Debütalbum "Fijate bien", welches im Herbst 2000 erschien, brachte ihm drei Grammies beim Latin Grammy Award ein. Zwei Jahre später erschien "Un día normal" (ein normaler Tag). Das Album konnte sich 21 Wochen lang in den Top Ten der Billboard Latin Charts halten. Bei den Latin Grammy Awards 2003 wurden Juanes fünf weitere Grammies verliehen, darunter bestes Album und bester Song des Jahres. Außerdem erhielt er Doppelplatin in den USA und viele weitere Preise in Spanien und Lateinamerika.
Mit seinem Album "Mi sangre", welches im September 2004 erschien, gelang ihm der große internationale Durchbruch. Es wurde weltweit über 4 Millionen Mal verkauft. Der Song "La Camisa Negra" (das schwarze Hemd) landete in mehreren Ländern Europas auf Platz 1 der der Charts und wurde auch in Deutschland zum Sommerhit. Juanes nahm 2005 auf dem New Pop Festival teil und hatte bis dato bereits 17 Mal Platin in Kolumbien und vier Mal Platin in Spanien erhalten.
Über all dem internationalen Ruhm hat Juanes nie seine Wurzeln vergessen. Um sich für den Frieden und die Völkerverständigung einzusetzen, organisierte er mehrere Friedenskonzerte. So veranstaltete er beispielsweise infolge der diplomatischen Krise zwischen Venezuela, Kolumbien und Ecuador im Jahre 2008 an der kolumbianisch-venezolanischen Grenze ein Konzert für Frieden ohne Grenzen, an dem einige beliebte Musiker aus Lateinamerika und Spanien teilnahmen.
Als er im August 2009 ein weiteres Friedenskonzert in Kuba veranstaltete, erhielt er sogar Morddrohungen von Mitgliedern radikaler exilkubanischer Kreise und in Miami verbrannte man seine CDs und ein schwarzes Hemd, in Anlehnung an seinen Hit "La camisa negra".
Heute lebt Juanes mit seiner Frau Karen Martínes, die er bei den Dreharbeiten für ein Musikvideo kennenlernte, und ihren drei gemeinsamen Kindern in Key Biscayne in Florida.