1960 zog die Familie nach San Francisco, Santana kam ein Jahr später nach und traf in der Metropole auf viele Gleichgesinnte. Gemeinsam mit Gregg Rolie, Gus Rodriguez, Michael Carabello und Danny Haro gründete er 1965 die Santana Blues Band. Wegen ihres ausgefallenen Stils – einer Mischung aus Blues, Rock'n'Roll und lateinamerikanischen Rhythmen – wurde die Band schnell über San Francisco hinaus bekannt. Hiermit entstand die Musikrichtung Latin Rock.
Die Santana Blues Band, nun ein Sextett, ging 1969 auf Tournee und erlangte Berühmtheit durch ihren Auftritt auf dem legendären Woodstock-Festival. Kurz darauf erschien ihr Debütalbum „Santana“, das es auf Platz 4 der US-amerikanischen Albumcharts schaffte. Weitere zwei Jahre verblieb das Album in den Top 5 und verkaufte sich über zwei Millionen Mal. Das Nachfolgealbum „Abraxas“ wurde allein im Erscheinungsjahr 1970 schon zu 3,5 Millionen Mal verkauft. Weitere erfolgreiche Alben wie „The Third Album“, „Festival“ und Amigos folgten. Santana nahmen in ihren folgenden Publikationen mehr Disco- und Funkeinflüsse auf. 1981 gelang ihnen mit „Winning“ erneut eine Top Platzierung in den US-Charts.
Carlos Santana widmete sich anschließend zunehmend seiner Solokarriere und arbeitete mit namhaften Musikern wie Herbie Hancock zusammen.
1983 brachte seine Frau, Deborah King, ihr erstes Kind Salvador auf die Welt im Jahr darauf Stella. 1989 wurde seine zweite Tochter Angelica geboren.
Nach einer Phase des Buddhismus und der Esoterik konnte Santana 1987 mit dem Album „Havanna Moon“ erneut einen Erfolg verzeichnen. Zwei Jahre später wurde Santana mit „Blues for Salvador“mit einem Grammy für die beste Instrumentalaufnahme ausgezeichnet. Im selben Jahr gründete er sein eigenes Label namens „Guts & Greace“. 1992 wurde er in Kalifornien mit dem „Bay Area Music Award und dem „Golden Eagle Award“ ausgezeichnet und zum Musiker des Jahres 1993 in San Francisco ernannt.
Santana spielte 1994 auf dem „Woodstock II“ und publizierte im Folgejahr zum 30jährigen Jubiläum der Band die CD-Box „Dance Of The Rainbow Serpent“. Ein Jubiläumskonzert folgte 1996 im kalifornischen Universal Amphitheater. Carlos wurde auch mit einem Stern auf dem Walk of Fame geehrt.
Das 1999 veröffentlichte Soloalbum „Supernatural“ mit Gastmusikern wie Lauryn Hill, Wyclef Jean, Eric Clapton, Dave Matthews, Eagle-Eye Cherry und Rob Thomas wurde ein riesiger Erfolg: Weltweit verkaufte sich das Album 21 Millionen Mal und zählt somit zu den zehn am besten verkauften Alben aller Zeiten.
Die Single-Auskopplung "Smooth" mit Rob Thomas stieg auf Platz 1 der US-Charts. Im Februar 2000 wurden Carlos Santan neun "Grammys" verliehen, dies hatte zuvor nur Michael Jackson mit „Thriller“ geschafft.
Noch im selben Jahr wurde Santana in die „Rock and Roll Hall Of Fame“ aufgenommen.
Carlos Santana verkaufte insgesamt über 40 Millionen Platten und wurde 2005 bei den World Music Award in Los Angeles mit dem „Legend Award“ ausgezeichnet. Santana engagierte sich seit Jahrzehnten im sozialen Bereich. Gemeinsam mit seiner Frau gründete er die Milagro Foundation, die sich dafür einsetzt, dass obdachlose und benachteiligte Kinder eine Schulbildung erhalten.